Perfiles de dosis nítidos para la terapia de protones de alta precisión utilizando haces de protones fuertemente enfocados - El lago de los cisnes Co., Ltd de Shijiazhuang

Scientific Reports volumen 12, Número de artículo: 18919 (2022) Citar este artículo

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El principal objetivo de la radioterapia es explotar el potencial curativo de la radiación ionizante mientras se inflige un daño mínimo inducido por la radiación en tejidos sanos y órganos sensibles. La terapia con haz de protones se ha desarrollado para irradiar el tumor con mayor precisión y conformidad de dosis en comparación con la irradiación de rayos X convencional. La conformidad de la dosis de esta modalidad de tratamiento puede mejorarse aún más si se utilizan haces de protones más estrechos. Aún así, esto está limitado por la dispersión múltiple de Coulomb de protones a través del tejido. El objetivo principal de este trabajo fue desarrollar técnicas para producir haces estrechos de protones e investigar los perfiles de dosis resultantes. Presentamos y evaluamos tres técnicas diferentes de formación de haz de protones: (1) colimadores de metal (100/150 MeV), (2) enfoque de convencional (100/150 MeV) y (3) enfoque de alta energía (350 MeV, disparo) haces de protones. El enfoque se rige por el valor inicial del parámetro Twiss \(\alpha\) (\(\alpha _0\)), y se puede implementar con óptica de acelerador de partículas magnéticas. Las distribuciones de dosis en el agua se calcularon mediante simulaciones de Monte Carlo con Geant4 y se evaluaron mediante la relación de dosis entre el objetivo y la superficie (TSDR) además del tamaño del haz transversal (\(\sigma _T\)) en el objetivo. El objetivo se definió como la ubicación del pico de Bragg o el punto focal. Las diferentes técnicas mostraron perfiles de dosis muy diferentes, donde el enfoque proporcionó una dosis objetivo relativa pronunciadamente más alta y un uso eficiente de los protones primarios. Los colimadores metálicos con radios \(<\,2~\mathrm{mm}\) dieron TSDR bajos (\(<~0.7\)) y grandes \(\sigma _T\)(\(>~3.6~\hbox {mm }\)). En contraste, un haz enfocado de energía convencional (\(150~\hbox {MeV}\)) produjo un TSDR muy alto (\(>~80\)) con \(\sigma _T\) similar a un haz colimado. Los haces enfocados de alta energía pudieron producir TSDR \(>~100\) y \(\sigma _T\) de alrededor de 1,5 mm. A partir de este estudio, parece muy atractivo implementar haces de protones enfocados magnéticamente en la radioterapia de pequeñas lesiones o tumores en las proximidades de órganos sanos en riesgo. Esto también puede conducir a un cambio de paradigma en la radioterapia espacialmente fraccionada. El enfoque magnético facilitaría la irradiación FLASH debido a las bajas pérdidas de protones primarios.

La radioterapia (RT) es una de las modalidades más utilizadas para el tratamiento curativo y paliativo del cáncer1. Para la radioterapia de haz externo (EBRT), los rayos X de alta energía son los más utilizados. Alternativamente, se pueden usar partículas cargadas como electrones, protones e iones pesados debido a sus distintos perfiles de dosis. Los protones o iones pesados depositarán una gran dosis dentro de los últimos milímetros de su rango. Esta región de dosis máxima se conoce como pico de Bragg2. Esta característica de partículas cargadas pesadas mejora la conformidad de la dosis de EBRT en comparación con los rayos X, lo que garantiza una mejor preservación del tejido normal3. Por lo tanto, los protones son particularmente beneficiosos para tratar el cáncer pediátrico, los tumores hipóxicos voluminosos y las lesiones cercanas a los órganos en riesgo (OAR)4,5. El uso de protones para el tratamiento del cáncer no es un concepto nuevo. En 1946, Robert R. Wilson sugirió por primera vez el uso de haces de protones de alta energía para el tratamiento6, y el primer paciente fue tratado en 1954 en el Laboratorio de Radiación de Berkeley7. Sin embargo, la terapia de protones ha ganado un interés considerable en las últimas dos décadas.

La exposición de tejido sano durante la EBRT es inevitable. En los últimos años se han introducido y estudiado una variedad de enfoques de radioterapia, como minibeams8, microbeams9, GRID10 y FLASH11, utilizando haces de protones para aumentar la eficacia de estos tratamientos experimentales. Las técnicas actuales de escaneo de puntos de protones utilizan el enfoque magnético para dar forma al haz en un haz de lápiz de un radio transversal típicamente de 5 mm y un barrido magnético para cubrir el objetivo. Se garantizan técnicas de modelado de haz más avanzadas que utilizan un sistema de entrega de haz mejorado para producir un punto pequeño de dosis de radiación en un objetivo profundamente arraigado para reducir los efectos secundarios adversos de la EBRT. Sin embargo, irradiar un tumor pequeño y profundo sin depositar una dosis significativa en el tejido sano circundante sigue siendo un desafío debido a la dispersión de Coulomb múltiple (MCS), que provoca el ensanchamiento del haz y la pérdida de protones primarios. Los haces estrechos también son un elemento esencial en la radioterapia espacialmente fraccionada (SFRT; también conocida como GRID), cuyo objetivo es explotar los efectos de dosis-volumen para reducir las complicaciones del tejido normal12.

Un método ampliamente utilizado para producir haces estrechos de protones es utilizar un colimador de metal. Sin embargo, para haces colimados angostos hay una fuerte reducción de la densidad del haz alrededor del eje central debido a que MCS aumenta rápidamente el ancho transversal del haz. Esto reducirá la dosis del eje central cerca del pico de Bragg. Esto, a su vez, conducirá a una relación de dosis objetivo a superficie (TSDR) desfavorablemente baja, lo que indica que la dosis objetivo (pico de Bragg) es baja en comparación con la dosis en la superficie, perdiendo uno de los principales beneficios de la terapia de protones. Alternativamente, se pueden utilizar técnicas de modelado de haz magnético, que reducen el número de secundarios y aumentan la eficiencia del suministro de protones13. Haces de protones enfocados magnéticamente en el rango de energía convencional (\(<~250~\mathrm{MeV}\); produciendo un pico de Bragg en el objetivo) o con energías más altas (\(>~350~\mathrm{MeV}\) , shoot-through14 o modo de transmisión15) tienen el potencial de reducir la dosis de entrada, al mismo tiempo que logran un tamaño de punto más pequeño en un objetivo profundamente asentado que lo que está disponible actualmente con el escaneo de punto convencional. Recientemente se evaluaron las características de los haces de electrones de muy alta energía (VHEE) enfocados magnéticamente para aplicaciones terapéuticas16,17,18, y los protones enfocados de alta energía tienen propiedades similares pero se dispersan menos debido a la mayor masa de protones.

En el trabajo presentado aquí, hemos comparado tres técnicas diferentes de modelado de haces utilizando simulaciones de Monte Carlo (MC): haz de protones colimados de energía convencional (CECP), haz de protones enfocados en energía convencional (CEFP) y haz de protones enfocados de alta energía (HEFP). El objetivo general es demostrar cómo un enfoque nítido puede proporcionar distribuciones de dosis muy favorables con el potencial de mejorar la probabilidad de curación sin complicaciones.

Los principios de las técnicas de modelado del haz se ilustran en la Fig. 1. Se puede usar un colimador de metal (fila superior) para crear un haz angosto al eliminar una fracción de los protones emitidos por el acelerador. Alternativamente, se puede usar un grupo de imanes de cuadrupolo en la línea de luz para generar haces enfocados (dos filas inferiores) con una fuerza de enfoque variable, haciendo converger el haz para que deposite una gran dosis en un punto deseado mientras se reduce la dosis no específica. Esto se puede lograr ajustando el gradiente del campo magnético de los cuadrupolos y sus posiciones relativas para obtener el efecto deseado en los parámetros del haz y los perfiles de dosis resultantes. En consecuencia, se puede aumentar la fluencia de protones en el objetivo, mejorando la TSDR. Para los haces CEFP, el objetivo previsto se encuentra en la posición del pico de Bragg, que depende de la energía del haz inicial. Para los haces HEFP, la posición de la dosis máxima no depende de la energía del haz, solo de los parámetros de enfoque magnético, ya que el pico de Bragg se encuentra más allá de la geometría del paciente/fantasma.

Principios de las técnicas de conformación del haz discutidos: (a) CECP, (b) CEFP y (c) HEFP, mostrados esquemáticamente (columna izquierda) y los perfiles de dosis 2D normalizados resultantes (columna derecha). También se indica el significado del tamaño del haz de entrada \(\sigma _0\), la distancia del objetivo \(d_T\), el tamaño del punto del objetivo \(\sigma _T\) y el radio del colimador R.

Hemos estudiado las propiedades de haces CECP y CEFP utilizando energías iniciales de 100 MeV y 150 MeV; Los haces HEFP se simularon con una energía de haz inicial de 350 MeV. En todos los casos, el haz inicial es gaussiano y redondo (\(\sigma _x = \sigma _y = \sigma _0\)). Para haces CECP, el tamaño inicial a la entrada del colimador fue \(\sigma _0 = 6.0~\mathrm {mm}\), para CEFP y HEFP el tamaño inicial a la entrada del maniquí de agua fue \(\sigma _0 = 15~\mathrm {mm}\). Los haces de CECP se simularon implementando colimadores de plomo de varios radios internos R entre 0,5 y 6,0 mm. Los haces enfocados (CEFP y HEFP) se simularon para diferentes intensidades de enfoque para investigar el impacto de la convergencia del haz en el perfil de dosis. El sistema de enfoque magnético no se incluyó explícitamente en las simulaciones, ya que dependería del haz producido por el acelerador y, por lo tanto, queda fuera del alcance del estudio. Los detalles de las simulaciones de MC y la generación de haz inicial se analizan en "Métodos".

Se supone que las coordenadas del espacio de fase u, \(u'\) de las partículas se distribuyen con una distribución gaussiana bivariada tanto en el plano horizontal como en el vertical; por simplicidad supondremos que la distribución en los dos planos es idéntica, dando una viga redonda. Esta distribución se puede describir utilizando los parámetros de Twiss19 \(\alpha\), \(\beta\), \(\gamma\) y \(\epsilon\). Para el haz enfocado, el parámetro elegido para cuantificar el grado de enfoque del haz es el valor inicial de \(\alpha _0=-\sigma _{u,u'}^2/\varepsilon\). Aquí \(\sigma _{u,u'}\) es la covarianza entre la posición de la partícula y la pendiente relativa al eje z en el plano horizontal (x) o vertical (y). La variable \(\varepsilon\) es la emitancia del haz cuadrático medio de la raíz geométrica, que describe el área de la distribución en el espacio de fase. Esto se ilustra en la Fig. 2, que muestra la huella del espacio de fase inicial para varios valores de \(\alpha_0\) y las distancias del punto objetivo \(d_t\). El parámetro Twiss \(\alpha\) se usa para cuantificar la fuerza del enfoque, porque en el vacío el tamaño del haz transversal \(\sigma _T\) en el punto objetivo solo depende del tamaño del haz de entrada \(\sigma _0\ ) y la \(\alpha _0\) inicial, y es independiente de \(d_T\). Los otros parámetros de Twiss están determinados por \(\sigma _0\), \(\alpha _0\) y \(d_T\); los detalles de esto se discuten en "Métodos".

El diagrama de espacio de fase representa la distribución de las partículas del haz. (a) Los parámetros de Twiss \(\alpha\), \(\beta\), \(\gamma\) y \(\epsilon\) describen la distribución gaussiana de las coordenadas del espacio de fase u y \(u' \) de las partículas en una posición dada a lo largo de la línea del haz. La elipse indica el límite \(1~\sigma\) de la distribución. (b) Elipse de espacio de fase para \(\alpha _0\) = 0.1, 1.0, 5.0 y 10.0, a una distancia objetivo \(d_T = 150~\mathrm {mm}\), y \(\sigma _0=10 ~\mathrm {mm}\). (c) Elipses de espacio de fase para haces enfocados con \(\alpha _0 = 5.0\) y \(\sigma _0=10~\mathrm {mm}\) para distancia objetivo de 50 mm, 100 mm, 150 mm y 200 mm .

El aumento transversal del haz se da como

donde \(\sigma _0 > 0\). Para todo \(\alpha _0 > 0\), el rayo en el objetivo siempre es más pequeño que el rayo inicial, de modo que \(\sigma _T / \sigma _0 \le 1\), es decir, el rayo se reduce.

La Figura 3 (columna izquierda) muestra el perfil de dosis 2D de haces CECP simulados con una energía inicial de 150 MeV, correspondiente a una profundidad objetivo de 155,2 mm en el agua, usando colimadores con \(R=1.0~\mathrm {mm}\), \(3,0~\mathrm {mm}\) y \(5,0~\mathrm {mm}\). Los detalles de cómo se generan y normalizan los gráficos de perfil de dosis (2D y longitudinal) se analizan en la sección "Métodos". Es evidente una notable diferencia entre la distribución de dosis de los haces estrechos (\(R<3~\mathrm {mm}\)) y anchos. Para haces angostos, la dosis en la entrada y en la región poco profunda es mucho mayor que en el objetivo (pico de Bragg), lo que se puede ver en el perfil de dosis del haz simulado con un colimador de 1,0 mm. Esta característica es más prominente para el haz de alta energía, que penetra más profundamente y, por lo tanto, se dispersa más.

Perfil de dosis 2D simulado para haces CECP (columna izquierda), CEFP (centro) y HEFP (derecha). La energía del haz CECP y CEFP es de 150 MeV, HEFP de 350 MeV. Las filas tienen diferentes parámetros de haz, ya sea el radio del colimador R o el parámetro Twiss \(\alpha_0\). Tenga en cuenta que la profundidad máxima de la columna HEFP es mayor que la de las columnas CECP y CEFP.

Los perfiles de dosis longitudinales para cilindros incisores anchos se representan en la Fig. 4a. Las curvas para varios radios del colimador son casi idénticas, excepto por una pequeña discrepancia en la dosis cerca de la entrada del fantasma de agua, ya que los haces se detienen de la misma manera. A medida que se irradia más material del colimador para una abertura estrecha en comparación con una amplia, la fracción de protones secundarios y dispersos es mayor para los haces colimados estrechos. Es probable que estos protones secundarios de menor energía se detengan a una pequeña profundidad después de la entrada y causen una dosis elevada aquí. Además, la energía del haz inicial impacta en la dosis fraccionaria de los protones secundarios. A una energía más alta, la contribución a la dosis de los protones primarios en la entrada es relativamente menor debido a su menor poder de frenado.

La figura 4b muestra los perfiles de dosis longitudinales utilizando un volumen de puntuación cilíndrico estrecho, que muestra cómo los haces colimados de forma estrecha se comportan de manera muy diferente en comparación con los haces anchos. Como se ve aquí, la dosis de entrada normalizada de los haces angostos es más alta que su dosis pico/objetivo de Bragg, que también es evidente a partir de sus perfiles de dosis 2D.

Perfiles de dosis normalizados longitudinales para haces CECP. Se utilizan volúmenes de puntuación cilíndricos tanto (a) anchos como (b) estrechos, que indican la dosis total y la dosis del eje central en función de la profundidad.

La relación de dosis objetivo a superficie (TSDR) en el eje central de haces CECP de 100 MeV y 150 MeV se muestra en la Fig. 5a como una función del radio del colimador. El TSDR disminuye al disminuir el radio del colimador, en línea con lo que se ve en la Fig. 4b. Por el contrario, los haces más anchos depositan una dosis más alta en el pico de Bragg que en la entrada, lo que explica su mayor TSDR.

La Figura 5b muestra el tamaño del haz transversal (\(\sigma _T\)) de haces CECP de 100 MeV y 150 MeV en el pico/objetivo de Bragg para varios radios de colimador. Esto muestra que el tamaño del punto en el objetivo depende de la profundidad del objetivo. Además, el pequeño tamaño inicial del haz transversal de una estrecha abertura del colimador no se conserva en el pico de Bragg.

Comparación del haz CECP de 100 MeV y 150 MeV: (a) TSDR y (b) \(\sigma _t\) en la posición del pico de Bragg en función del radio del colimador R.

El perfil de dosis 2D de haces CEFP representado en la Fig. 3 (columna central) se obtiene simulando un haz de protones de 150 MeV en agua con varios \(\alpha _0\). Aquí, los parámetros de Twiss se establecieron para que el haz se enfoque en la posición de pico/objetivo de Bragg de los haces de protones de 100 MeV y 150 MeV, que según la simulación están a 76 mm y 155 mm en el agua para los haces CECP. En la región poco profunda donde la energía del haz es mayor, el efecto de enfoque domina sobre el efecto de dispersión de MCS, y el haz converge gradualmente hacia el eje central a medida que se propaga en el agua. Hacia el final del rango de protones, los protones son más sensibles a MCS debido a la energía reducida del haz, lo que provoca un crecimiento significativo en el tamaño del haz transversal en relación con lo que se esperaría sin dispersión.

Se simularon haces HEFP para un rango de \(\alpha _0\) para protones de 350 MeV. La profundidad máxima de Bragg del haz de protones de 350 MeV es de alrededor de 665 mm, lo que se espera que sea suficiente para garantizar una penetración total en la mayoría de los pacientes. Los otros parámetros Twiss se establecieron para enfocar el haz a la misma profundidad que el pico de Bragg de un haz de protones de 100 MeV (76 mm) y 150 MeV (155 mm), para una comparación directa. El perfil de dosis 2D resultante para una selección de estas simulaciones se muestra en la Fig. 3 (columna derecha). Aquí, el haz converge gradualmente hacia el objetivo, seguido de una expansión simétrica después del objetivo. Debido a que el haz de alta energía se ve menos afectado por MCS, se puede producir un punto muy pequeño en la posición deseada. La reducción de la energía del haz dentro del fantasma de agua no es suficiente para crear un aumento significativo en el poder de frenado. Por lo tanto, el pico de dosis se debe únicamente a la concentración de fluencia de protones cerca del eje central en el punto focal. Además, a diferencia de los haces CEFP, la dosis detrás de la posición objetivo no es cero. Debido a que la cantidad total de energía depositada por protón es menor que la energía inicial por protón, se reduce la eficiencia de la administración de la dosis.

Los perfiles longitudinales de dosis en profundidad calculados con un volumen de puntuación cilíndrico estrecho alrededor del eje central de los haces CEFP y HEFP, que se muestran en la Fig. 6, tienen características contrastantes en comparación con los haces CECP (Fig. 4). El mayor tamaño del haz transversal en la entrada reduce la fluencia inicial de los haces CEFP y HEFP, lo que da como resultado una dosis relativa muy baja aquí. Cuando los haces se propagan hacia el maniquí de agua, el tamaño del haz disminuye, aumentando la fluencia cerca del eje central. Además, para las vigas CEFP (Fig. 6a), la energía disminuye con la profundidad, lo que aumenta el poder de detención de masa. Por lo tanto, su dosis objetivo más alta es el resultado tanto de una fluencia elevada como de un mayor poder de detención de masa. Para los haces HEFP (Fig. 6b), el aumento de la dosis en el objetivo se debe únicamente al aumento de la influencia alrededor de esta ubicación, sin la presencia del pico de Bragg. Para todos los haces enfocados, la dosis objetivo aumenta con \(\alpha _0\).

Evolución de la dosis en el eje central calculada con un cilindro estrecho para (a) haz CEFP y (b) haz HEFP en función de la profundidad.

El TSDR de haces CEFP de 100 MeV y 150 MeV se muestra en la Fig. 7a. El TSDR de haces CEFP se mejora con el aumento de \(\alpha _0\). Además, la relación alcanzable para un objetivo poco profundo (100 MeV) es mucho mayor en comparación con un objetivo más profundo (150 MeV), donde el MCS afecta más al haz. El TSDR de los haces HEFP en función de \(\alpha _0\) a 75 mm y 155 mm de profundidad en el agua también se muestra en la Fig. 7b. En ambos puntos focales, TSDR aumenta en función del enfoque inicial del haz.

(a) TSDR y (b) \(\sigma _T\) en función de la fuerza de enfoque \(\alpha _0\), para dos profundidades diferentes. El tamaño del haz también se compara con el tamaño del haz sin la dispersión esperada de la ecuación. (1).

En la Fig. 7b, el tamaño del haz de CEFP de 100 MeV y 150 MeV disminuye con \(\alpha _0\), y se obtiene un tamaño más pequeño para la energía más baja. El tamaño transversal de los haces CEFP alcanza una meseta mínima en aproximadamente \(\alpha _0=11\). Por el contrario, el tamaño de los haces HEFP a las profundidades correspondientes es más pequeño que el de los haces CEFP y puede reducirse aún más aumentando \(\alpha _0\). Como se ve, el haz HEFP con \(\alpha _0 \gtrsim 20\) puede producir puntos submilimétricos a 75 mm de profundidad. Por lo tanto, los haces HEFP pueden superar parcialmente la limitación en el tamaño del punto para objetivos profundos debido a la dispersión reducida a energías más altas. El tamaño del haz transversal en vacío en el objetivo de la ecuación. (1) también se muestra para comparación. Para haces CEFP, la desviación es más prominente, debido al MSC mejorado cerca del final del rango de los haces de protones. Para haces HEFP, el \(\sigma _T\) simulado está muy cerca del valor de vacío, especialmente para objetivos poco profundos.

Se compararon las propiedades de tres modalidades diferentes de conformación de haz a una profundidad de \(d_T\approx 155\) mm. Su dosis superficial y la dosis objetivo normalizadas con el número de protones que ingresan al fantasma, junto con el TSDR, FWHM en el objetivo, \(\sigma _T\) y el ancho de la penumbra transversal (80–20 %) se resumen en la Tabla 1.

Los protones enfocados se moverán en un ángulo relativo a la dirección horizontal principal, donde la divergencia del haz inicial \(\sigma _{u'}\) está relacionada con el parámetro \(\alpha _0\) como

La profundidad proyectada \(d_T\) es, por lo tanto, ligeramente menor que la longitud del camino real. Esto conduce a una ligera diferencia en la profundidad objetivo entre los haces CECP y CEFP cuando la energía del haz es la misma. Para el haz HEFP, la región de la dosis máxima se alarga longitudinalmente en los objetivos profundamente asentados, como se ve en la Fig. 3, lo que dificulta determinar la posición exacta de la dosis máxima. El tamaño del haz transversal y la dosis máxima de los haces CECP y CEFP a 155 mm de profundidad fueron similares, pero la dosis superficial del haz CEFP fue inferior al 1 % del haz CECP. Por lo tanto, el TSDR se mejora en gran medida para este último. Por el contrario, el haz HEFP produjo el punto más pequeño con la dosis superficial más baja, pero la dosis objetivo por protón es más pequeña ya que el haz transporta una cantidad significativa de energía fuera del fantasma. Aún así, el TSDR fue, con mucho, el más alto para este haz.

Un colimador de metal de material y dimensiones apropiados puede producir haces estrechos de CECP para la terapia de protones. Sin embargo, los colimadores físicos no pueden garantizar un punto pequeño en un objetivo profundo, ya que MCS lo limita. Para haces CEFP, el MCS también limita el tamaño de punto objetivo mínimo alcanzable. Aún así, los haces CEFP tienen una clara ventaja de dosis de entrada más baja en comparación con los haces CECP. Por el contrario, los haces HEFP están menos dispersos y pueden producir un punto más pequeño a una profundidad dada, con una dosis de entrada reducida. Sin embargo, a diferencia de los haces CECP y CEFP que se detienen en el objetivo, los haces HEFP emiten una dosis distinta de cero detrás del objetivo, como se ve en la Fig. 6. El TSDR de los haces de protones enfocados (CEFP y HEFP) se puede mejorar usando un enfoque más fuerte, dando una relación más alta entre el tamaño inicial del haz y el tamaño del punto en el objetivo. Para haces CECP, el TSDR se deteriora a medida que disminuye el radio del colimador.

En general, a medida que el haz de protones se propaga hacia el fantasma de agua, los protones se desvían debido al MCS. La fracción de protones primarios dispersados desde el eje central del haz es más significativa para los haces CECP más estrechos y profundos. En consecuencia, la fluencia en el centro del haz disminuye rápidamente con la profundidad. Simultáneamente, el poder de frenado de masa (\(S/\rho\)) del haz de protones aumenta con la profundidad, como consecuencia de la disminución de la energía del haz. Sin embargo, el impacto de la caída de la influencia es considerablemente mayor que el aumento del poder de frenado. Por lo tanto, la dosis del eje central (\(D = \Phi \times S/\rho\)) de un haz CECP disminuye en función de la profundidad en el agua, donde \(\Phi\) es la fluencia de protones. En el caso de haces más anchos, los protones periféricos se dispersan simultáneamente hacia adentro, equilibrando o mitigando parcialmente la dispersión de protones hacia afuera a lo largo del eje central. Ignorando la pérdida del haz primario por interacciones nucleares, se puede lograr un equilibrio transversal aproximado para haces anchos, y la fluencia alrededor del eje central de los haces anchos permanece casi constante con la profundidad. En este caso, la dosis del eje central está determinada únicamente por el poder de frenado y produce una curva típica de dosis en profundidad con una dosis distintivamente más alta en el pico de Bragg cerca del rango de los haces de protones. Se han observado distribuciones de dosis similares de haces estrechos de protones colimados en varios estudios de microhaz y minihaz experimentales y basados en simulación13,20,21,22.

A pesar de que los haces HEFP depositan dosis distintas de cero detrás del objetivo, pueden tener ventajas significativas sobre los haces de protones de energía convencionales que se detienen en el objetivo. En este caso, la posición de la dosis máxima la establecen los imanes de enfoque y no una combinación de la energía del haz inicial y la composición del material del medio atravesado. Por lo tanto, los haces HEFP son más robustos frente a las incertidumbres de rango causadas por la variabilidad en la densidad del material en la trayectoria del haz23. Además, el efecto reducido de MCS para haces de alta energía también mejora la precisión transversal en la administración de la dosis, logrando puntos de haz claramente definidos con una penumbra pequeña. Además, como se vio en la Fig. 7b, el tamaño del punto en el objetivo y la posición siguen de cerca las estimaciones analíticas simples en vacío, lo que podría simplificar la planificación del tratamiento. Finalmente, como se puede realizar un escaneo de puntos 3D a través de la variación de la fuerza del imán solo y con energía de haz constante, la velocidad del proceso de entrega de protones se puede aumentar significativamente.

La investigación en curso con haz enfocado de electrones de muy alta energía (VHEE16,17,18) ha mostrado resultados similares a los que observamos para los haces HEFP. Sin embargo, la menor masa de electrones en comparación con los protones hace que los electrones sean más sensibles a la dispersión, lo que reduce especialmente la precisión transversal en la administración de la dosis. Debido a que en ambos casos las partículas no se detienen en el punto objetivo, la región de dosis alta se extiende a lo largo en comparación con CEFP, dependiendo de la óptica del haz.

Los haces CECP estrechos entregan más protones secundarios de baja energía debido a la dispersión en el colimador. Como estos protones secundarios tienen un alcance corto, la fluencia decrece rápidamente después de la entrada. Sin embargo, el poder de frenado y, por lo tanto, la transferencia de energía lineal (LET) de los protones de menor energía es mayor en comparación con el LET del haz primario. Por lo tanto, la LET promediada por dosis (\(\mathrm {LET}_d\)) de haces estrechos puede elevarse en la entrada debido a los protones secundarios. Potencialmente, esto puede dar una mayor efectividad biológica relativa (RBE) injustificada en esta región24. La gran dosis y el mayor RBE de los haces estrechos de CECP pueden ser perjudiciales para la piel y los tejidos superficiales, y pueden limitar la dosis máxima administrada por fracción en el objetivo. Además, los haces CECP pueden producir más neutrones secundarios que el haz enfocado debido a la extensa irradiación del colimador25. A pesar de que la contribución de la dosis de los neutrones secundarios es muy pequeña en comparación con la dosis total depositada, esto podría ser importante para la protección radiológica debido al alto RBE de los neutrones con respecto al riesgo de un segundo cáncer.

Actualmente se emplea un RBE constante de 1,1 en la terapia de protones de última generación. Sin embargo, cada vez hay más evidencia de que los protones dan un RBE variable que aumenta con LET, que nuevamente aumenta con la disminución de la energía cinética24. Para los haces HEFP, la energía del haz es bastante alta en todo el paciente, dando una LET aproximadamente constante y relativamente baja. En consecuencia, se puede utilizar un RBE constante para el cálculo de la dosis biológica con mayor confianza para esta configuración de haz.

El uso de un colimador para controlar el tamaño del haz en CECP elimina una fracción de los protones entregados por el acelerador, lo que reduce la eficiencia del sistema. En consecuencia, la tasa de dosis máxima alcanzable disminuye. Se ha recomendado una tasa de dosis ultra alta (> 40 Gy/s) para lograr un efecto FLASH11. Además, se puede utilizar una tasa de dosis alta para superar la pérdida de precisión provocada por el movimiento del tumor. La técnica CEFP puede utilizar una fracción mayor de protones acelerados para depositar una dosis en el objetivo en comparación con CECP, lo que facilita la terapia FLASH de protones. Sin embargo, para HEFP, la tasa de dosis final se reduce ya que gran parte de la energía del haz se deposita fuera del paciente. Sin embargo, esto se compensa parcialmente con un \(d_T\) bajo, ya que no se necesita un sistema de degradación de energía con pérdidas, lo que aumenta la corriente del haz técnicamente alcanzable. Aunque los haces enfocados pueden reducir la dosis de entrada para objetivos pequeños, la irradiación de objetivos grandes con una dosis homogénea requiere varios haces. Estos haces se superpondrán cerca de la entrada, reduciendo la ventaja TSDR de los haces enfocados.

Para enfocar el haz como se supone para CEFP y HEFP, se necesita una matriz de imanes de cuadrupolo. El diseño de esta matriz depende de los parámetros del haz entregado desde el acelerador y la longitud disponible. Está limitado por los requisitos de los diferentes tipos de tecnología magnética, con cuadrupolos de conducción normal convencionales que alcanzan un campo magnético máximo de aproximadamente 1,5 T26 y superconductores de alrededor de 10 T27. Los cuadrupolos necesitarían tener un radio de apertura que sea al menos algunas veces mayor que el haz \(\sigma\), para limitar la fracción del haz que es interceptado.

Para estimar los requisitos del imán y evaluar si es factible, observamos el cuadrupolo final, enfocando un haz inicialmente paralelo en un solo plano. Encontramos que los parámetros de haz deseados para el haz CEFP de la Tabla 1 se pueden alcanzar con un imán de cuadrupolo con una longitud magnética de 250 mm y un gradiente de 30 T/m, con un tamaño de haz en la entrada del imán de \(\sigma _s= 28~\mathrm {mm}\). La reducción de \(\alpha _0\) o \(\sigma _0\) reduce el tamaño del haz de entrada, con poco efecto sobre el gradiente magnético. El aumento de la energía cinética del haz de protones a 350 MeV, como se supone para HEFP, aumenta la rigidez magnética y, por lo tanto, los campos y gradientes en un factor de 1,6.

Si bien el gradiente de campo requerido no es particularmente desafiante, el campo de punta de polo, dado por el producto del gradiente magnético y el radio de apertura, podría ser un desafío para los imanes de conducción normal. Por lo tanto, esto indica que los requisitos de los imanes se encuentran entre lo que se puede lograr con la tecnología de imanes de conducción normal e imanes superconductores, o imanes de conducción normal más largos, según los parámetros del haz.

En la práctica, se necesitarían varios imanes para controlar y enfocar el haz tanto en el plano horizontal como en el vertical, y es probable que se necesiten imanes adicionales para igualar el haz entrante del acelerador. Se ha realizado un diseño preliminar de un "inserto" compacto para ello, que se puede colocar entre la boquilla de una máquina de terapia de protones y un maniquí25. En el futuro, estamos interesados en diseñar y construir un dispositivo de este tipo, con el fin de validar experimentalmente el concepto.

Usando la simulación de Monte Carlo (MC), hemos evaluado tres técnicas diferentes de formación de haz para producir pequeños puntos en un objetivo profundo: Protón colimado de energía convencional (CECP), Protón enfocado de energía convencional (CEFP) y Protón enfocado de alta energía (HEFP). ). Los rayos enfocados se pueden usar para irradiar tumores pequeños con una dosis más alta y, al mismo tiempo, pueden reducir la dosis en las áreas circundantes fuera del objetivo. Por lo tanto, los haces enfocados tienen el potencial de tratar un objetivo cercano a un órgano en riesgo, así como grandes tumores radiosensibles voluminosos utilizando una distribución de dosis homogénea o no homogénea. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que, a diferencia de los haces de energía convencionales en los que los protones se detienen en el pico de Bragg, los haces HEFP tienen una dosis distinta de cero detrás del objetivo. Los haces CECP con un tamaño transversal pequeño tienen la limitación de una gran dosis de entrada y un tamaño de punto agrandado en el objetivo causado por MCS. Estas limitaciones se pueden superar con el uso de haces enfocados convencionales o de alta energía. Para la irradiación de objetivos grandes, la ventaja de la dosis de entrada reducida para haces enfocados puede reducirse ya que los haces se superponen en esta región. Para implementar la técnica, se necesita un sistema de enfoque que utilice una matriz de imanes cuadripolares con un diseño que sea desafiante pero factible.

Usamos Geant428 versión 10.07.p02 para simular las interacciones de los haces de protones con el agua. La lista de física se construyó usando una lista modular de referencia precompilada (QGSP BIC EMY) basada en la recomendación para la simulación de terapia con haz de protones29,30,31, que activa G4EMSStandardPhysics Option3 que usa el modelo de dispersión múltiple Urban para la simulación de interacciones de partículas. La longitud de paso máxima se ajustó a 0,2 mm para optimizar el tiempo de cálculo y la precisión de la simulación, y el corte de producción de partículas secundarias fue de 0,7 mm. En la simulación se implementó un fantasma de agua cilíndrico de 200 mm de radio y 400 mm de longitud. La fuente gaussiana circular primaria para CECP se modeló a 1,0 mm de distancia de un colimador de plomo. El radio exterior del colimador era de 200 mm y el radio interior se varió para obtener el haz deseado. La longitud del colimador se optimizó para una energía de 250 MeV para eliminar la fracción deseada de protones fuera de la apertura del colimador. El volumen mundial se llenó de vacío.

En un punto dado en una línea de haz, las posiciones de las partículas se describen en el espacio de fase transversal (\(u, u'\)), donde u es el desplazamiento de partículas horizontal (x) o vertical (y) desde el eje del haz (z), y \(u'=\mathrm {d}u/\mathrm {d}z\).

La distribución de partículas se describe comúnmente como distribución gaussiana bivariada, y si está centrada en el espacio de fase puede describirse mediante una matriz de covarianza \(\Sigma\). Esto se puede parametrizar usando los parámetros Twiss19 \(\alpha\), \(\beta\), \(\epsilon\) y \(\gamma =(1+\alpha ^2)/\beta\), tal que

Siguiendo el teorema de Liouville32, el área del espacio de fases se conserva mientras las partículas solo se vean afectadas por fuerzas conservativas. La emitancia cuadrada media de la raíz geométrica proyectada del haz \(\epsilon\) es, por lo tanto, constante en el vacío y en los imanes cuadripolares.

Los parámetros de Twiss evolucionan a medida que el haz se propaga a lo largo del acelerador, y en el caso de la óptica lineal esto se puede encontrar analíticamente19. En el vacío del espacio libre, la evolución es simplemente

Podemos definir la cintura del haz o punto focal como un punto con el \(\beta\) más pequeño donde \(\alpha \equiv -(\mathrm {d}\beta /\mathrm {d}s)/2 = 0\ ). Usando este argumento, la Ec. (4) conduce a la distancia del punto focal desde el punto de referencia, donde los parámetros de Twiss son \(\beta _{0}\), y \(\alpha _{0}\)

Seleccionando \(d_T\) y \(\alpha _0\), esto determina \(\beta _0\). A su vez \(\beta _0\) y \(\sigma _0 = \sqrt{\langle u^2 \rangle }\) determina \(\epsilon\).

Se empleó el cañón de partículas Geant4 para proyectar partículas a través del fantasma de agua cilíndrico simulado. Se asignaron los parámetros iniciales de cada partícula (energía, posición y dirección del momento) producida por el cañón para obtener la distribución deseada. La energía de las partículas se asignó a partir de una distribución gaussiana con una dispersión del 1% de la energía nominal del haz.

Para el haz enfocado, no empleamos campo magnético en la simulación Geant4. En cambio, los parámetros iniciales de Twiss se calcularon para cada punto focal como se discutió anteriormente, y los haces enfocados deseados se imitaron siguiendo el método mencionado anteriormente. Para los haces CECP, siempre comenzamos con un haz gaussiano circular paralelo de tamaño \(\sigma _u=6.0~\mathrm {mm}\) empleando colimadores de la apertura requerida con un radio exterior fijo de 200 mm. La emitancia del haz inicial se calculó para un conjunto dado de parámetros Twiss (\(\alpha =0\), \(\beta = 18.8~\mathrm {m}\)), y una matriz de covarianza inicial \(\Sigma\ ) se construyó para ambos planos transversales.

Sobre la base de la matriz de covarianza, el espacio de fase transversal inicial del haz se construyó a partir de una distribución gaussiana bivariada. Se produjo un haz deseado mediante muestreo aleatorio de posiciones correspondientes direcciones de la distribución del espacio de fase transversal. Este método de generación de haz se diseñó siguiendo el envoltorio de código abierto Geant4 MiniScatter33.

Para la comparación de diferentes técnicas de formación de haces, estimamos la dosis en un volumen de interés V como:

donde \(\delta E_j\) es la deposición de energía \(j^\mathrm {th}\) para un total de k deposiciones dentro de V de densidad de masa \(\rho\). La dosis se evaluó tanto en 2D como a lo largo del eje de propagación del haz. La contribución de todos los protones primarios y secundarios se considera en la comparación de dosis; la contribución de otras partículas es insignificante en comparación con la dosis de protones.

Para las distribuciones de dosis 2D, el volumen de puntuación era un corte central paralelo a la dirección de propagación del haz, como se muestra en la Fig. 3. Luego se dividió en vóxeles cúbicos de tamaño \(0.2^3~\mathrm {mm}^3 \) en la que la Ec. (7), dando un perfil 2D de la dosis. La distribución de dosis 2D también se utilizó para calcular el tamaño transversal de la distribución de dosis en el objetivo. Cuantificamos el tamaño del haz transversal \(\sigma _T\) usando la raíz cuadrada media de la distribución transversal de la dosis. Esto se estimó aplicando una función de ajuste gaussiano de ROOT34 y extrayendo \(\sigma\); en todos los casos la incertidumbre de ajuste fue del orden de unos pocos \({\upmu }\)m. El ancho completo a la mitad del máximo (FWHM) se derivó de esto como \(\mathrm {FWHM} = \sigma 2\sqrt{2\ln {2}} \approx 2.355\sigma\), ya que las funciones gaussianas se ajustan a las distribuciones Bueno. El tamaño de la penumbra transversal también se extrajo de la misma distribución transversal de la dosis.

Para el perfil de dosis longitudinal, se utilizaron volúmenes cilíndricos de diferentes radios para el cálculo de la dosis, subdivididos en discos de 0,2 mm de longitud. La dosis en cada disco se calculó usando la Eq. (7). Aquí, debido a que el tamaño transversal de la viga cambia con la profundidad, los radios de los volúmenes son importantes. Se utilizaron cilindros tanto estrechos (\(r=0,5~\mathrm {mm}\)) como anchos (\(r=200~\mathrm {mm}\)) alrededor del eje del haz. Los cilindros estrechos capturan la dosis del eje central en función de la profundidad, que se ve afectada por cualquier pérdida de fotones primarios del eje central debido a MCS. Los cilindros más anchos muestran la dosis promedio en todo el canal, que se ve afectada principalmente por la variación en el poder de frenado. Las distribuciones de dosis 2D se normalizan individualmente a 1,0 en su máximo para demostrar la distribución relativa en cada caso. Para los perfiles de dosis longitudinales, las curvas se normalizan por la fluencia de protones inicial en la entrada fantasma y luego se escalan globalmente para que el pico más alto en cada gráfico alcance 1,0.

Los conjuntos de datos utilizados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles del autor correspondiente a pedido razonable.

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Descargar referencias

Este trabajo fue apoyado por el Consejo de Investigación de Noruega (NFR Grant No. 255196/F50).

Departamento de Física, Universidad de Oslo, 0316, Oslo, Noruega

Fardous Reaz, Kyrre Ness Sjobak, Eirik Malinen, Nina Frederike Jeppesen Edin y Erik Adli

Departamento de Física Médica, Hospital Universitario de Oslo, PO Box 4953, 0424, Nydalen, Oslo, Noruega

Eirik Malinen

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FR escribió y ejecutó las simulaciones y el análisis, y escribió la mayor parte del manuscrito. KNS concibió la idea de utilizar haces de protones fuertemente convergentes para mejorar la precisión en analogía con VHEE, asesoró sobre la simulación Geant4 y escribió parte del manuscrito. EM y NFJE definieron las características de física médica utilizadas y editaron el manuscrito. EA inició el estudio, supervisó FR y editó el manuscrito. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Kyrre Ness Sjobak.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

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Reimpresiones y permisos

Reaz, F., Sjobak, KN, Malinen, E. et al. Perfiles de dosis nítidos para la terapia de protones de alta precisión utilizando haces de protones fuertemente enfocados. Informe científico 12, 18919 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-22677-0

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Recibido: 14 Abril 2022

Aceptado: 18 de octubre de 2022

Publicado: 07 noviembre 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-22677-0

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